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Jul 05, 2023

pH-Wert

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 7818 (2023) Diesen Artikel zitieren 947 Zugriffe 1 Zitate 1 Altmetrische Metrikdetails In dieser Studie haben wir ein pH-responsives Nanokomposit auf Hydrogelbasis hergestellt

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 7818 (2023) Diesen Artikel zitieren

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1 Altmetrisch

Details zu den Metriken

In dieser Studie haben wir ein pH-responsives Nanokomposit-Hydrogel auf Basis von Chitosan hergestellt, das mit Acrylamidmonomer und Goldnanopartikeln unter Verwendung der Gammabestrahlungsmethode (Cs-g-PAAm/AuNPs) gepfropft wurde. Das Nanokomposit wurde mit einer Schichtbeschichtung aus Silbernanopartikeln verstärkt, um die kontrollierte Freisetzung des Krebsmedikaments Fluorouracil zu verbessern und gleichzeitig die antimikrobielle Aktivität zu erhöhen und die Zytotoxizität von Silbernanopartikeln im Nanokomposit-Hydrogel durch Kombination mit Goldnanopartikeln zu verringern, um die Fähigkeit zur Abtötung einer großen Anzahl von zu verbessern Leberkrebszellen. Die Struktur der Nanokompositmaterialien wurde mithilfe von FTIR-Spektroskopie und XRD-Mustern untersucht, die den Einschluss von Gold- und Silbernanopartikeln in der vorbereiteten Polymermatrix zeigten. Dynamische Lichtstreuungsdaten zeigten das Vorhandensein von Gold und Silber im Nanomaßstab mit Polydispersitätsindizes im mittleren Bereich, was darauf hindeutet, dass Verteilungssysteme am besten funktionieren. Quellexperimente bei verschiedenen pH-Werten zeigten, dass die hergestellten Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs-Nanokomposit-Hydrogele stark auf pH-Änderungen reagierten. Bimetallische pH-responsive Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs-Nanokomposite weisen eine starke antimikrobielle Aktivität auf. Das Vorhandensein von AuNPs verringerte die Zytotoxizität von AgNPs und erhöhte gleichzeitig ihre Fähigkeit, eine große Anzahl von Leberkrebszellen abzutöten. Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs weisen bei einem pH-Wert von 7,4 eine hohe Menge an Fluorouracil-Wirkstoff auf, der 95 mg/g erreicht mit einer maximalen Wirkstofffreisetzung von 97 % innerhalb von 300 Minuten. Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs wurden zur oralen Verabreichung von Krebsmedikamenten empfohlen, da sie das eingekapselte Arzneimittel im sauren Milieu des Magens fixieren und es im Darm-pH-Wert freisetzen.

Krebs ist eine schwer zu behandelnde und hartnäckige Krankheit, die viele Todesopfer fordert. Jährlich werden weltweit mehr als zehn Millionen Fälle entdeckt1. Es stehen zahlreiche Krebsbehandlungen zur Verfügung, doch ihre Nebenwirkungen auf gesunde Organe sind zahlreich und manchmal tödlich2. Daher reduziert eine gezielte Behandlung von Krebs- und infizierten Zellen die Nebenwirkungen und die eingesetzte Dosis. Nanokomposite haben großes Interesse als unkonventionelles und sicheres antimikrobielles Mittel und Antitumormittel sowie als Mittel zur Verfolgung der Behandlungsausbreitung und Messung des Behandlungsfortschritts auf sich gezogen3,4. Nanopartikel sind chemisch hochreaktiv und tragen aufgrund ihrer geringen Größe eine große Menge des Wirkstoffs auf ihrer Oberfläche. Aufgrund ihrer geringen Größe können sie sich auch stark ablagern oder oxidieren und dabei ihre Eigenschaften verlieren. Daher müssen sie durch Stabilisierungsmittel wie Polymere, Tenside, Polysaccharide usw. geschützt werden. Die Wirksamkeit von Nanopartikeln als Katalysator sowie ihre Zytotoxizität hängt von mehreren Faktoren ab, darunter der Art des verwendeten Polymers sowie der Größe und Form der Nanopartikel5,6. Ajitha et al. entdeckten, dass PVA-AgNPs eine höhere antibakterielle Aktivität haben als PEG-AgNPs7,8,9. Der Schwerpunkt liegt auf der Produktion von Nanoträgern, die auf Reize reagieren, gezielter abgegeben werden können und Krebszellen und Mikroben wirksamer eliminieren. Polymerkomposite bieten hervorragende Träger für die Kombination mehrerer Behandlungen durch die intelligente Bereitstellung verschiedener funktioneller Nanomaterialien. Die Bemühungen der Forscher konzentrierten sich auf die Entwicklung eines neuen sicheren Medikaments oder einer neuen Strategie zur Krebsbekämpfung. Daher konzentrierten sich die Bemühungen auf die Herstellung von Biopolymer-Verbundwerkstoffen, die extrinsisch oder intern induziert und mit nanometergroßen Materialien und einem Krebsmedikament gekoppelt werden können (Reiz-Reaktion)1,10,11. Polymere mit ionisierbaren funktionellen Gruppen können bei der Herstellung von pH-Stimuli-Response-Polymeren (SRP)12 verwendet werden. Die Einbindung von SRP in ausgewählte Metall- oder Metalloxid-Nanopartikel führt zur Herstellung von Stimuli-Response-Nanokompositen (SRNs), die die therapeutische Reaktion in bestimmten Krankheitsregionen auf gezielte Tumorzellen verbessern können. Die Arzneimittelabgabe durch Metallnanokomposite basiert auf dem Konzept, bioaktive Verbindungen wie Arzneimittel, Gene und deren Weitergabe an bestimmte Gewebe oder Organe durch einen Reiz wie Hitze, Strahlung oder pH-Änderung ein- und auszuschalten9. Die pH-responsiven Nanokomposite oder stimuliresponsiven Nanokomposite (SRNs) sind eines der erfolgreichsten und effektivsten Designs im Prozess des Arzneimitteltransports und der Arzneimittelabgabe, da die infizierten Zellen bei einem pH-Wert von 5 bis 6,5 sauer sind, während gesunde Zellen bei 7,4 neutral sind Umgebungen1,3. Das Laden der anorganischen Nanomaterialien auf die Polymere erhöht deren Stabilität, und die Effizienz erleichtert die Wirkstofffreisetzung am Zielort13,14 und verlängert die Blutzirkulationszeit in vivo. Goldnanopartikel erweisen sich als vielversprechende Wirkstoffe zur Behandlung von Krankheiten, und nanogroße Partikel wurden gegen eine Reihe menschlicher bösartiger Wachstumszellen getestet. Übergangsmetalle wie Platin weisen aufgrund ihrer Fähigkeit, Komplexe zu bilden und Bindungen und/oder Dissoziationen sowie Oxidations-Reduktions-Chemikalien zu aktivieren, eine Antitumoraktivität auf. Platinverbindungen wurden verwendet und auf ihre Fähigkeit getestet, Krebszellen abzutöten und das Wachstum von Tumoren zu hemmen, sie haben jedoch schwerwiegende Nebenwirkungen13,14,15. Silber- und Goldpartikel sind ebenfalls Übergangsmetalle, die den Vorteil haben, Mikroben abzutöten, da sie die Übertragung von Sauerstoff auf Bakterien behindern2,16. Ag/Au-NPs können auch den Transport von Enzymen über die Oberfläche der Mikrobe oder der Krebszelle behindern17. Sie können in die Mikrobenzelle eindringen und die Zellarchitektur der Mikrobe verändern, was zum Tod der Mikrobe oder zur Eliminierung der infizierten Krebszellen führt18. AgNPs und AuNPs sind eine Art antibakterieller Breitbandwirkstoffe und könnten als vielversprechende Wirkstoffe zur Behandlung von Krebs dienen4. Die Ergebnisse zeigten erhebliche Fortschritte im Umgang mit gramnegativen und grampositiven Bakterien wie Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis und Pediococcus acidilactici2. In der Präzisionsmedizin können Gold- und Silberpartikel auch als Wirkstoffe zur Arzneimittelabgabe eingesetzt werden. Die Kombination von Silber- und Goldpartikeln kann die Zytotoxizität verringern und gleichzeitig die Effizienz bei der Abtötung von Mikroben und Krebszellen erhöhen2,16,19. Silberpartikel haben eine größere Kapazität als Cofaktor, ihre Zytotoxizität gegenüber Säugetierzellen ist jedoch hoch, wohingegen Goldpartikel eine sehr geringe Zytotoxizität aufweisen. Daher verringert die Kombination der beiden Moleküle die Zytotoxizität und erhöht gleichzeitig die Aktivität. Die Kombination der beiden Moleküle beschleunigt den Reaktionsprozess16,17. Um von der Form und Größe der Nanometalle zu profitieren, müssen sie durch ein Schutzmittel wie Chitosan geschützt werden, um die Stabilität und Aktivität der Partikel zu unterstützen.

Chitosan ist ein ionisches Polysaccharidpolymer, das durch teilweise Deacetylierung von Chitin hergestellt werden kann. Chitosan hat wundheilende und antimikrobielle Eigenschaften, aktiviert Blutplättchen, beschleunigt die normale Blutgerinnung und reduziert die Narbenbildung18,20. Chitosan zeichnet sich dadurch aus, dass es ionisierbare funktionelle Gruppen trägt, die aufgrund seiner hohen Begrenzungswirksamkeit, mechanischen Eigenschaften und Biokompatibilität zur Herstellung pH-responsiver Verbindungen zum Aufbau von mit Nanomaterialien beladenen Superträgern verwendet werden können. Durch Strahlungsinduktion werden Chitosan und Acrylamid kombiniert, um ein starkes und kohäsives Hydrogel zu erzeugen, das verschiedenen sauren Medien standhält19. Die funktionelle Synthese der Kombination von Gold- und Silber-Nanopartikeln mit dem Chitosan/Acrylamid-Hybridpolymer in Verbindung mit der Untersuchung ihrer physikalischen und chemischen Eigenschaften kann in vielen verschiedenen Anwendungen, insbesondere in der Medizin, eine entscheidende Rolle spielen, sei es durch die Hemmung mikrobieller Zellen und die Bekämpfung von Krebszellen oder durch den Transport von a Arzneimittel, das gezielt auf bestimmte Gewebe oder Organe wirkt.

Die Haupthypothese dieser Arbeit sind strahlungssynthetisierte neuartige pH-responsive Hybrid-Nanokomposite auf Basis von Chitosan und bimetallischen Gold- und Silber-Nanopartikeln, um die Zytotoxizität von Silber-Nanopartikeln durch Kombination mit Gold-Nanopartikeln zu reduzieren. Im Allgemeinen ist bekannt, dass Silber-Nanopartikel im Vergleich zu Gold-Nanopartikeln eine höhere Toxizität aufweisen. Dies liegt daran, dass Silber reaktiver als Gold ist und leicht Silberionen freisetzen kann, die bekanntermaßen antimikrobielle Eigenschaften haben, aber auch für menschliche Zellen toxisch sein können. Darüber hinaus können Silbernanopartikel leicht Zellmembranen durchdringen und sich in verschiedenen Organen ansammeln, was zu verschiedenen toxischen Wirkungen wie oxidativem Stress, Entzündungen und Genotoxizität führt. Hybridpolymer-Chitosan/Acrylamid-AuNPs, synthetisiert durch die In-situ-Green-Methode unter dem Einfluss von Gammastrahlung, gefolgt von der Dotierung chemisch synthetisierter AgNPs. Die Synthese von Nanokomposit-Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs mithilfe von Gammastrahlungsmethoden ist aufgrund der hohen Wirksamkeit und Sicherheit äußerst wertvoll. Das hergestellte Cs-g-PAAm/Au-AgNPs-Nanokomposit-Hydrogel wurde auf Struktur und Morphologie untersucht. Die Quellung mit unterschiedlichen pH-Pufferlösungen und der Gelierungsprozentsatz wurden untersucht. Es wurden die Wirkstoffbeladung und -freisetzung sowie die Zytotoxizität gegen Leberkrebs (HepG2) untersucht. Die antimikrobielle Eigenschaft und Zytotoxizität des Cs-g-PAAm/Au-AgNPs-Nanokomposit-Hydrogels wurden untersucht. Die synthetisierten Nanokomposite wurden durch Rasterelektronenmikroskopie (REM), Fourier-Transformations-Infrarotspektroskopie (FTIR) und Röntgenbeugungsuntersuchungen (XRD) charakterisiert, die alle zur Bestimmung der strukturellen und funktionellen Eigenschaften der hergestellten Nanokomposit-Hydrogele verwendet wurden.

Chitosan (Cs) mit einem Molekulargewicht von 100.000–300.000 und einem Deacetylierungsgrad von mehr als 85 % (Acros, Belgien), Acrylamid (AAm) mit einer Reinheit von 99,9 % (Merck, Deutschland), Silbernitrat (AgNO3) und Natriumborhydrid (NaBH4) (Qualikems Fine Chem., Indien), Gold(III)-chlorid (AuCl3) (Sigma-Aldrich, USA). Fluorouracil-Medikament (Hikma Specialized Pharmaceuticals, Kairo, Ägypten). Zitronensäure wasserfrei (HOC(CH2CO2H)2), Natriumcitrat-Dihydrat (HOC(COONa)(CH2COONa)2·2H2O), Natriumdihydrogenorthophosphat-1-hydrat (NaH2PO4·H2O), Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat (NaH2PO4·2H2O), und dibasisches Natriumphosphat (NaH2PO4), Trinatriumcitrat (Na3C6H5O7) wurden von Merck Co., Ltd., Deutschland, geliefert. Andere Chemikalien wie Salzsäure, 36,5 %, Dichte: 1,18 g/cm3 und Natriumhydroxid wurden von El-Nasr Co. für Chemical Industries, Ägypten, gekauft und ohne weitere Raffinierung verwendet.

Verschiedene Hydrogele und Nanokomposit-Hydrogele wurden mithilfe der Direktstrahlungstechnik hergestellt. Zunächst wurde ein Cs-g-PAAm-Hydrogel hergestellt, indem 3,3 Gew.-% Cs in 1 %iger Essigsäurelösung bei 75 °C unter Rühren für 2 Stunden gelöst wurden, bis eine vollständige Auflösung erreicht war. Danach wurde die Cs-Lösung abgekühlt und 16,7 Gew.-% AAm hinzugefügt und gut gemischt, um die Bildung von Luftblasen zu verhindern. Zweitens wurde ein Cs-g-PAAm/AuNPs-Nanokomposit-Hydrogel durch Zugabe von 5 mmol AuCl3 zu der zuvor hergestellten Cs/AAm-Lösung hergestellt, wobei die gesamte Polymer/Monomer-Konzentration 20 Gew.-% betrug, gefolgt von 0,018 ml/ml Isopropylalkohol als Hydroxylradikalfänger. Anschließend wurden alle Mischungen aus Cs/PAAm- und Cs/AAm-AuNPs-Lösungen in Glasreagenzgläser gegeben, verschlossen und dann 20 kGy 60Co-Gammastrahlen mit einer Dosisrate von 0,309 Gy/s ausgesetzt. Die Fläschchen wurden nach der Pfropfcopolymerisation zerbrochen und die hergestellten Hydrogele und Nanokomposit-Hydrogele in nahezu gleiche Scheiben geschnitten. Das unvernetzte Polymer wurde aus den Hydrogelen und Nanokomposit-Hydrogelen entfernt, indem man sie über Nacht in destilliertem Wasser bei 65 °C extrahierte und anschließend an der Luft trocknete. Die Bestrahlungsanlage befindet sich im Nationalen Zentrum für Strahlenforschung und -technologie in Kairo, Ägypten.

Cs-g-PAAm-Hydrogel und Cs-g-PAAm/AuNPs-Nanokomposit-Hydrogele wurden einen Tag lang in destilliertem Wasser äquilibriert. Danach wurden die gequollenen Hydrogele und Nanokomposit-Hydrogele anschließend für weitere 24 Stunden in Silbernitratlösung (1, 10, 20 mM) äquilibriert. Die mit Silbersalz beladenen Nanokomposit-Hydrogele wurden in ein Becherglas mit kalter wässriger NaBH4-Lösung (2, 20, 40 mM) überführt. Um Silberionen zu Silbernanopartikeln zu reduzieren, wurde das Becherglas 2 Stunden lang bei 4 °C gehalten. Um nicht umgesetzte Silberionen und NaBH4 zu entfernen, wurden Cs-g-PAAm/AgNPs- und Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs-Nanokomposite dreimal mit destilliertem Wasser gewaschen und anschließend an der Luft getrocknet.

Lösung A: 0,1 M wasserfreie Zitronensäure, 192,1 g mol−1 (19,21 g gelöst in 1000 ml destilliertem Wasser).

Lösung B: 0,1 M Natriumcitrat-Dihydrat, 294,10 g mol−1 (29,4 g, gelöst in 1000 ml destilliertem Wasser).

Lösung C: 0,1 M monobasisches Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, 156,05 g mol−1 (31,2 g gelöst in 1000 ml destilliertem Wasser).

Lösung D: 0,2 M dibasisches Natriumphosphat, 141,96 g mol−1 (28,4 g gelöst in 1000 ml destilliertem Wasser).

Lösungen mit unterschiedlichen pH-Werten (3–8) wurden durch Kombinieren der in Tabelle 1 aufgeführten Anteile hergestellt. Dabei ist zu beachten, dass die Endvolumina der pH-Lösungen mit destilliertem Wasser auf ein Volumen von 100 ml verdünnt werden müssen. Außerdem wurden Lösungen mit unterschiedlichem pH-Wert (1–2) mit 1 M Salzsäure, 36,46 g mol−1 (84,8 ml, mischbar mit 1000 ml destilliertem Wasser), eingestellt.

Die Schätzung des unlöslichen Anteils nach der Extraktion wurde verwendet, um die Gelierungsprozentsätze von Cs-g-PAAm-Hydrogel, Cs-g-PAAm/AuNPs, Cs-g-PAAm/AgNPs und Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs-Nanokomposit zu bewerten Hydrogele. Die getrockneten Proben wurden gewogen und dann 24 Stunden lang bei 65 °C in doppelt destilliertem Wasser eingeweicht, um die löslichen Bestandteile zu entfernen. Das restliche Gel wurde dann bei 25 °C auf ein festgelegtes Gewicht getrocknet. Der Gelierungsprozentsatz wurde anhand der folgenden Gleichung berechnet:

Dabei ist Wo das Anfangsgewicht der getrockneten Proben und Wd das Gewicht der getrockneten Proben nach der Extraktion.

Cs-g-PAAm-Hydrogel, Cs-g-PAAm/AuNPs, Cs-g-PAAm/AgNPs und Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs-Nanokomposite mit bekannten Gewichten wurden in Pufferlösungen mit unterschiedlichen pH-Werten ab 1,5 eingetaucht in bestimmten Zeitabständen auf 7,4 erhöht, bis das Gleichgewicht erreicht war. Die gequollenen Proben wurden erneut gewogen, nachdem das überschüssige Oberflächenwasser sofort mit Filterpapier entfernt wurde. Zur Berechnung des Quellgrades wurde folgende Gleichung verwendet21:

Dabei sind Wd und Ws die Gewichte der getrockneten bzw. gequollenen Proben.

Die gewichtete trockene Scheibe aus Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs-Nanokomposit wurde 1 Stunde lang in einer Pufferlösung mit einem pH-Wert von 7,4 eingeweicht und alle 15 Minuten gewogen. Dann wird es entnommen, eine weitere Stunde lang in einer Pufferlösung mit einem pH-Wert von 1,5 eingeweicht und ebenfalls alle 15 Minuten gewogen. Dieser Vorgang wurde in bestimmten Zeitabständen wiederholt. Dann wurde der Quellungsgrad unter Verwendung von Gleichung berechnet. (2)22.

DLS (Nicomp 380 ZLS, USA Submicron-Partikelgrößenanalysator) wurde verwendet, um die Größe der Au-NPs und Ag-NPs zu untersuchen.

ATR-FT-IR (Bruker, Unicom-Infrarotspektrophotometer, Deutschland) wurde verwendet, um die Vernetzung zwischen Cs und AAm zu untersuchen. Es wurde berichtet, dass die Fingerabdrücke der Infrarotstrahlung zwischen 4000 und 400 cm−1 liegen.

Mit einem REM (ZEISS EVO-15, UK) mit einer Niedervakuumpumpe wurde die Oberflächenmorphologie von Hydrogelen und Nanokompositen untersucht, die an die EDX-Einheit mit einer Beschleunigungsspannung von 30 KV angeschlossen waren

Die XRD wurde auf einem Röntgendiffraktometer Shimadzu 6000 (Japan) mit Ni-gefilterten und Cu-K-Targets, einer Scangeschwindigkeit von 8°/min und einer Spannung von 40 kV durchgeführt. Die Kristallinität der untersuchten Cs-g-PAAm-Hydrogel-, Cs-g-PAAm/AuNPs-, Cs-g-PAAm/AgNPs- und Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs-Nanokompositproben wurde unter Verwendung von Gl. (3); wobei die Gesamtfläche unter allen amorphen Peaks mit dem Symbol ƩAa und die Gesamtfläche unter allen kristallinen Peaks mit dem Symbol ƩAC23,24 bezeichnet wird. Außerdem wurden die durchschnittlichen Größen für Gold- und Silbernanopartikel mithilfe der Scherrer-Gleichung geschätzt. (4); Dabei bezeichnet K die Scherrer-Konstante (≈ 0,94), θ bezeichnet den Beugungswinkel, der dem Peak im XRD-Muster mit der höchsten Intensität entspricht, FWHM ist die Gesamtbreite des Peaks bei der Hälfte seiner höchsten Intensität (rad), λ bezeichnet den Röntgenwellenlänge (1,5406 Å)23,25.

Die Quellungsgleichgewichtsmethode wurde verwendet, um Fluorouracil-Arzneimittel auf Cs-g-PAAm-Hydrogel, Cs-g-PAAm/AuNPs, Cs-g-PAAm/AgNPs und Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs-Nanokomposit-Hydrogel zu laden. Alle Proben wurden 24 Stunden lang in einer bekannten Konzentration des Fluorouracil-Arzneimittels bei verschiedenen pH-Werten von 1,5, 5,2 und 7,4 eingeweicht und anschließend bei Raumtemperatur (25 ± 3 °C) getrocknet. Die Konzentration der verworfenen Lösung wurde berechnet, um den prozentualen Einschluss des Fluorouracil-Arzneimittels in der Polymermatrix mithilfe eines UV/VIS-Spektrometers (UV-Analytic Jena AG, Deutsch, Scanbereich 190–1100 nm bei 25 °C) zu bestimmen die Wellenlänge beträgt 300 nm. Die pro g geladene Menge an Fluorouracil-Arzneimittel wurde aus Gleichung (5) geschätzt, wobei V das Volumen der Fluorouracil-Arzneimittellösung in ml bezeichnet und W das Gewicht des getrockneten Hydrogels in g ist. Ci und Ce sind die Anfangswerte bzw. Gleichgewichtskonzentrationen der Fluorouracil-Arzneimittellösung in mg/ml.

Das In-vitro-Freisetzungsexperiment des Fluorouracil-Arzneimittels wurde untersucht, indem vorab abgewogene, mit dem Arzneimittel beladene Proben in ein bestimmtes Volumen des pufferfreisetzenden Mediums getaucht wurden, bei dem es sich um simulierte Darmflüssigkeit (SIF) bei 37 °C handelt. Die Menge des freigesetzten Arzneimittels wurde spektrophotometrisch bei 300 nm gemessen. Durch Zugabe von 250 ml 0,2 M Natriumdihydrogenphosphat und 118 ml 0,2 M NaOH26 wurde ein simuliertes Darmflüssigkeitsmedium hergestellt.

Cs-g-PAAm-Hydrogel, Cs-g-PAAm/AuNPs, Cs-g-PAAm/AgNPs und Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs-Nanokomposite wurden auf ihre kinetischen Freisetzungsparameter untersucht. Um den Fluorouracil-Wirkstoffratenkoeffizienten (ks) zum Zeitpunkt (t) zu bestimmen, wird Gl. (6) wurde verwendet. Darüber hinaus war es möglich, durch Anwendung von Gl. zu bestimmen, wie sich der Fluorouracil-Wirkstoff durch das vorbereitete Nanokomposit-Hydrogel bewegt. (7); wobei F den Bruchteil der Arzneimittelfreisetzung zum Zeitpunkt bezeichnet; Mt und M∞ sind die Arzneimittelaufnahmen durch das Freisetzungssystem zum Zeitpunkt t bzw. nachdem es das Gleichgewicht erreicht hat; k bezeichnet eine Konstante, die ein Merkmal des polymeren Netzwerksystems enthält, und n bezeichnet den Diffusionsexponenten, der den Transportmechanismus angibt, wobei n = 0,5 für die Fickian-Diffusion, n = 1 für die Fall-II-Diffusion und 0,5 < n < 1 für die Sigmoidaldiffusion gilt oder eine Anomalie der nicht-Fickschen Diffusion, bei der sowohl Diffusion als auch Polymerrelaxation kontrolliert auftraten. Schließlich ist 0,5 > n > 1 für die Superfall-II-Diffusion27,28,29. Anschließend wurden sowohl der Diffusionskoeffizient (D) als auch die Sorptionsratenkonstante (K) unter Verwendung der Gleichungen geschätzt. (8, 9); wobei h die Dicke der Proben bezeichnet.

Die Prüfung der antimikrobiellen Aktivität von Cs-g-PAAm/Ag, Cs-g-PAAm/AuNPs und Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs wurde im Ultra Biotechnology Research Laboratory unter Verwendung der Diffusionsmethode in Agar gemessen. Das Volumen des mikrobiellen Inokulums wird über die gesamte Agaroberfläche verteilt. Anschließend wird ein Volumen (20–100 ml) des antimikrobiellen Mittels eingebracht, indem auf sterile Weise mit einem Bohrer oder einer Extraktionslösung der gewünschten Konzentration ein Loch mit einem Durchmesser von 6 bis 8 mm in das Loch gebohrt wird. Anschließend werden die Agarplatten je nach Testkeim unter geeigneten Bedingungen inkubiert. Die Platten sollten innerhalb von 15 Minuten inkubiert werden. Der antimikrobielle Wirkstoff diffundiert in das Agarmedium und hemmt das Wachstum des getesteten Mikrobenstamms30. Die Testergebnisse erscheinen nach 16–18 Stunden Inkubation. Die Bereiche zur Verhinderung der Ausbreitung von Mikroben werden beobachtet und in Millimetern gemessen (Hemmzone) um die Brunnen herum, um zu untersuchen, ob sie resistent oder empfindlich gegenüber Mikroben sind31,32.

Der Zytotoxizitätstest wurde im Science Way Laboratory for Scientific Researches unter Verwendung des MTT-Protokolls durchgeführt. Die Wirkung von Cs-g-PAAm, Cs-g-PAAm/AuNPs, Cs-g-PAAm/AgNPs und Cs-g-PAAm/Au–Ag-NPs auf die Zelllebensfähigkeit von HepG-2-Krebs (menschliches Hepatom). Zellen wurde ausgewertet. Die Methode wird in folgenden Schritten beschrieben:

Die Gewebekulturplatte mit 96 Vertiefungen wurde mit 1 × 105 Zellen/ml (100 μl/Vertiefung) beimpft und 24 Stunden lang bei 37 °C inkubiert, um eine vollständige Monoschichtschicht zu entwickeln.

Das Wachstumsmedium wurde von Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen dekantiert, nachdem sich eine konfluente Zellschicht gebildet hatte, und die Zellmonoschicht wurde zweimal mit Waschmedium gewaschen.

Zweifache Verdünnungen der getesteten Probe wurden in RPMI-Medium mit 2 % Serum (Erhaltungsmedium) hergestellt.

0,1 ml jeder Verdünnung wurden in verschiedenen Vertiefungen getestet, wobei drei Vertiefungen als Kontrolle übrig blieben und nur Erhaltungsmedium erhielten.

Die Platte wurde bei 37 °C inkubiert und untersucht. Die Zellen wurden auf physikalische Anzeichen von Toxizität überprüft, z. B. teilweiser oder vollständiger Verlust der Monoschicht, Rundung, Schrumpfung oder Zellgranulation.

Es wurde eine MTT-Lösung hergestellt (5 mg/ml in PBS) (BIO BASIC CANADA INC).

In jede Vertiefung wurden 20 μl MTT-Lösung gegeben. 5 Minuten lang auf einen Schütteltisch mit 150 U/min stellen, um das MTT gründlich mit dem Medium zu vermischen.

Inkubieren (37 °C, 5 % CO2) für 4 Stunden, damit das MTT metabolisiert werden kann.

9 Entsorgen Sie das Medium. (Trocknen Sie den Teller bei Bedarf auf Papiertüchern ab, um Rückstände zu entfernen.

Formazan (MTT-Stoffwechselprodukt) in 200 µl DMSO resuspendieren. 5 Minuten lang auf einen Schütteltisch mit 150 U/min stellen, um das Formazan gründlich mit dem Lösungsmittel zu vermischen.

Lesen Sie die optische Dichte bei 560 nm ab und subtrahieren Sie den Hintergrund bei 620 nm. Die optische Dichte sollte direkt mit der Zellmenge korrelieren.

Die Werte der halbmaximalen Hemmkonzentration (IC50) wurden berechnet.

Die einfaktorielle ANOVA wurde verwendet, um alle Ergebnisse bei P < 0,05 statistisch zu analysieren. Duncans Mehrfachbereichstests wurden verwendet, um Mittelwertunterschiede zu untersuchen, wobei die IBM SPSS-Software Version 24 als statistisches Tool verwendet wurde. Der Durchschnitt der drei Durchläufe jedes Experiments wurde berechnet. Die mittlere Standardabweichung (± SD) wird in Balken angezeigt. https://www.ibm.com/support/pages/downloading-ibm-spss-statistics-24.

Die Modifizierung von Polymeren mit ionisierender Strahlung ist unglaublich effektiv. Das Polymer, die Bestrahlungsparameter und der Zustand des Materials während der Bestrahlung beeinflussen alle die Veränderungen, die die Strahlung in Polysaccharidmaterialien verursacht. Zwei Reaktionen – Hauptkettenspaltung, Abbau und Vernetzung – bestimmen letztendlich die Eigenschaften bestrahlter Polymere. Ionisierende Gammastrahlung wurde verwendet, um eine Strahlungspfropfcopolymerisationsreaktion zwischen Acrylamid und Chitosan in einem wässrigen Medium zu starten33.

Die Radiolyse von Wasser durch Gammastrahlen in einer wässrigen Lösung erzeugt eine große Anzahl hydratisierter Elektronen (e aq-), Wasserstoffgas (H2), Hydroxylradikale (OH·), Wasserstoffperoxid (H2O2) und Wasserstoffradikale (H·). , (Gl. 10). Starke Reduktionsmittel wie (H·) und (e aq-) können Metallionen (Au3+) leicht zu Metallpartikeln mit Nullwertigkeit (Au0) reduzieren. Im Gegensatz dazu handelt es sich um eine stark oxidierende Spezies (OH·), die Ionen oder Atome in einen höheren Oxidationszustand heben kann. Daher sollte den Vorläuferlösungen vor der Bestrahlung ein Fänger für das (OH·)-Radikal wie Isopropanol zugesetzt werden. Mehrwertige Ionen (Au3+) werden über eine Reihe von Schritten in Au0 umgewandelt, von denen einige ein Missverhältnis des Valenzzustands beinhalten können, wie in Abb. 1 (Gl. 11–15)34 beschrieben. Das Isopropanolradikal reduziert sich langsamer als ein Elektron in Wasser, was eine engere Größenverteilung ermöglicht35. Der Vorteil dieser Technik besteht darin, dass das Hauptreduktionsmittel in Abwesenheit von Sauerstoff das hydratisierte Elektron ist, das ein hohes negatives Redoxpotential aufweist. Dadurch kann jedes Metallion ohne den Einsatz chemischer Reduktionsmittel zu nullwertigen Metallatomen reduziert werden. Daher werden Primäratome unabhängig voneinander am Ursprung erzeugt und sind getrennt und gleichmäßig verteilt, genau wie ionische Vorläufer. Wenn außerdem Cs/AAm- und Cs/AAm/AuCl3-Lösungen (beide gelbliche Farben) einer Gammabestrahlung ausgesetzt wurden, bildete sich ein Cs-g-PAAm-Hydrogel ohne Farbänderung sowie ein Cs-g-PAAm/AuNPs-Nanokomposit Es bildete sich ein Hydrogel, jedoch mit Farbveränderung (rötliche Farbe). Darüber hinaus änderte sich die Farbe erneut, als AgNO3 auf die vorbereiteten Cs-g-PAAm- und Cs-g-PAAm/AuNPs geladen wurde, von gelb und rötlich nach schwarz, wie in Abb. 2 dargestellt. Diese Farbänderung zeigte, dass mehrwertige Au3+-Ionen vorhanden waren durch Gammabestrahlung zu AuO reduziert, und monovalente Ag+-Ionen wurden unter Verwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel zu AgO reduziert, was die erfolgreiche Produktion von AuNPs und AgNPs beweist. Die Gelbildungsprozentsätze für Cs-g-PAAm-Hydrogel, Cs-g-PAAm/AuNPs, Cs-g-PAAm/AgNPs und Cs-g-PAAm/Au–AgNPs werden unter Verwendung von Gl. (1) und die Daten wurden in Tabelle 2 zusammengefasst. Gammastrahlung bricht die O-H- und N-H-Bindungen von Chitosan und Acrylamid und erzeugt freie Radikalstellen, die miteinander vernetzen, um ein kohäsives, vernetztes Hydrogel mit einzigartigen Eigenschaften und einer Gelierung zu bilden Verhältnis von 94 % für Cs-g-PAAm-Hydrogel. Die Gelierungsrate nimmt ab, wenn Goldchlorid zugesetzt wird (Cs-g-PAAm/AuNPs), das sich bei Strahlungseinwirkung in Nanogold verwandelt. Die Umwandlung von Goldionen in Goldnanopartikel verbraucht einen erheblichen Teil der ionisierenden Strahlung, die für den Vernetzungsprozess zwischen Chitosan- und Acrylamidmolekülen erforderlich ist, wobei Goldionen als Fänger für die gebildeten freien Radikale fungieren. Die Nanopartikel stören auch die regelmäßige Anordnung des gebildeten Polymernetzwerks, was zu einer leichten Verringerung des Gelanteils führt4. Durch Zugabe von Silberionen (Cs-g-PAAm/Au–Ag-NPs) erhöht sich der Gelierungsprozentsatz auf dem vorbereiteten Nanokomposit erneut. Diese Ergebnisse legen nahe, dass das Vorhandensein von Ag0 in der Hydrogelmatrix zu einer eher feststoffähnlichen Reaktion führte36.

Mechanismus zur Herstellung von Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs mithilfe von Gammabestrahlungstechniken.

Bilder zur Herstellung von Cs-g-PAAm-Hydrogelen, Cs-g-PAAm/AuNPs, Cs-g-PAAm/AgNPs und Cs-g-PAAm/Au–Ag-NPs-Nanokomposit-Hydrogelen.

Abbildung 3 zeigt den Einfluss der Zeit auf den Quellungsgrad von Cs-g-PAAm-Hydrogel-, Cs-g-PAAm/AuNPs-, Cs-g-PAAm/AgNPs- und Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs-Nanokompositen bei drei unterschiedliche pH-Werte (1,5, 5,4 und 7,4). Der Grad der Schwellung nahm mit zunehmender Zeit zu und erreichte bei allen Proben nach 6 Stunden einen Gleichgewichtszustand, wie in Abb. 3A – C dargestellt. Außerdem nimmt der Grad der Schwellung mit steigendem pH-Wert zu. Chitosan verhält sich aufgrund der Fülle an Aminogruppen entlang seiner Kette als schwache Polybase und reagiert pH-empfindlich. Bei niedrigen pH-Werten (pH 1,5) löst sich Chitosan aufgrund der Protonierung von Aminogruppen (NH2 zu NH3+) leicht auf, was zu einer elektrostatischen Kettenabstoßung durch die positive Ladung NH3+–NH3+, einer Diffusion von Protonen und Gegenionen zusammen mit Wasser im Gel führt. und Dissoziation sekundärer Wechselwirkungen37. Aufgrund seines nichtionischen Charakters ist die Quellung von PAAm zwar nicht pH-abhängig, es handelt sich aber auch um ein hydrophiles Polymer. Bei höheren pH-Werten nahm die Protonierung ab, aber der Quellungsgrad blieb aufgrund der schwachen intermolekularen Wasserstoffbindungsbildung und der Hydrophilie von PAAm hoch. Dadurch wird die Vernetzungsdichte verringert, wodurch sich die Netzwerkstruktur stärker entspannt und mehr Wassermoleküle eindringen können. Darüber hinaus verbesserte das Vorhandensein von AuNPs in den Nanokompositen den Quellungsgrad aufgrund der Verfügbarkeit von mehr Freiräumen, die eine schnelle Diffusion von Wassermolekülen in das Nanokomposit ermöglichen. Aus den Ergebnissen geht auch klar hervor, dass durch die Zugabe von Silberionen zur Polymermischung der Quellungsgrad des Cg-PAAm/Au-Ag-NPs-Nanokomposits abnimmt, was auf die Anwesenheit von AgNPs zurückzuführen ist, die die Vernetzungsdichte erhöhen und die verstärken Netzwerk und verringert das Quellvermögen. Dies liegt daran, dass Ag-Nanopartikel durch elektrostatische Wechselwirkungen mit den funktionellen Gruppen der Hydrogelmatrix interagieren können, wodurch die für die hohe Quellung erforderliche Fläche reduziert wird38. Daher wurde der maximale Quellungsgrad für Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs bei pH 7,4 gewählt, was es für die Anwendung bei der Arzneimittelfreisetzung im Darm geeignet macht.

(A–C) Quellungsgrad (%) als Funktion der Zeit (h) bei verschiedenen pH-Werten von (I) Cs-g-PAAm-Hydrogel, (II) Cs-g-PAAm/AuNPs, (III) Cs- g-PAAm/AgNPs, (V) Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs und (D) reversibler Ein-Aus-Schwellungsgrad bei pH-Werten von 1,5 und 7,4 für Cs-g-PAAm/Au-AgNPs , (E, F, G, H, I, J, K und L) Digitalkamera für getrocknetes und gequollenes Hydrogel und Nanokomposite in Phosphatpuffer bei pH 7,4.

Abbildung 3D bestätigt, dass das Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs-Nanokomposit auf den pH-Wert reagiert, indem es in einem reversiblen Ein-Aus-Schwellungsgrad in zwei Pufferlösungen bei pH-Werten von 1,5 und 7,4 getestet wird. Das Nanokomposit schien sich bei pH 7,4 auszudehnen, während es bei pH 1,5 zu schrumpfen schien, was ein gutes reversibles Quellverhalten zeigt. Es kann festgestellt werden, dass es in der dritten Periode zu einer Wiederholung des Expansions-Schrumpf-Vorgangs zu einer Entspannung der Ketten kommen kann, was für die Zunahme der Schwellung im dritten Zyklus verantwortlich ist. Das erhaltene Ergebnis bewies, dass Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs ein gut auf den pH-Wert reagierendes Nanokomposit sind und für den Einsatz in Arzneimittelabgabesystemen ausgewählt wurden, die Arzneimittel wie Fluorouracil freisetzen können, wenn sich der pH-Wert ändert.

Das Pfropfen von AAm auf Chitosan wurde durch FTIR bestätigt, wie in Abb. 4A gezeigt. Abbildung 4A zeigt die FTIR-Spektren von Cs-g-PAAm-Hydrogel-, Cs-g-PAAm/AuNPs- und Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs-Nanokompositen. Für Cs-g-PAAm-Hydrogel zeigte sich aufgrund der axialen asymmetrischen Streckschwingung von O-H und N-H von Cs und PAAm eine starke breite Bande mit der Mitte bei 3400 cm−1. Die bei 2894 cm−1 beobachtete Bande entsprach der symmetrischen Streckschwingung CH. Die Bande erscheint bei 1655 cm−1 und entspricht der (Amid I)-Streckung der C=O-Bindungen der Acetamidgruppen von Cs und PAAm. Die Bande bei 1590 cm−1 entspricht der N-H-Deformation der Aminogruppe von Cs. Diese Ergebnisse bestätigen, dass PAAm erfolgreich auf Cs-Polymer gepfropft wurde. Andererseits wurde für das Cs-g-PAAm/AuNPs-Nanokomposit-Hydrogel ein Anstieg der Intensität der Streckschwingungsbande von O-H und N-H zwischen 3200 und 3400 cm-1 berichtet. Dies erklärte, wie AuO- und Stickstoffatome interagierten, indem sie sich um AuO wickelten und ihnen ermöglichten, in der Lösung stabil zu bleiben. Die Schärfe und Intensität der Bande bei 1030 cm−1, die erhöht und CO zugeschrieben wurde, bestätigte diese Wechselwirkung40. Die Tatsache, dass die Bande bei 1320 cm−1 an Intensität zunahm, während die Bande bei 1408 cm−1 abnahm, deutete darauf hin, dass die Au0-Nanopartikel mit Cs-g-PAAm-Hydrogel beschichtet waren. Für Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs aus dem Diagramm ist ersichtlich, dass keine neuen Peaks beobachtet wurden, aber eine leichte Abnahme der Intensität der Peaks festgestellt wurde.

(A) FTIR-Spektren und (B) XRD-Beugungsmuster für Cs-g-PAAm-Hydrogel, Cs-g-PAAm/AuNPs, Cs-g-PAAm/AgNPs und Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs-Nanokomposit Hydrogele.

Abbildung 4B zeigt die XRD-Muster der untersuchten Polymerproben, die zeigen, dass die Cs-g-PAAm-Probe (schwarze Linie) von Natur aus amorph ist41. Neue Beugungspeaks erschienen für Cs-g-PAAm/AuNPs (blaue Linie) bei 2 Theta-Werten 38,2°, 44,8°, 64,4° und 77°, zugeordnet zu (111), (200), (220) und (311). Merkmale von Gold mit flächenzentrierter kubischer Kristallstruktur. Das Vorhandensein dieser Peaks bestätigt, dass Au0 erfolgreich in Cs-g-PAAm eingebaut wurde. Ein weiterer Beugungspeak erschien für Cs-g-PAAm/AgNPs (rosa Linie) bei 2 Theta-Werten 32,6°, 38,7°, 45,3°, 50,12°, 60,6°, 64,1° und 77,1°, zugeordnet zu (311), (101). ), (103), (104), (105), (110) und (201) Merkmale von Silber mit kubisch-flächenzentrierter Kristallstruktur. Das Vorhandensein dieser Peaks bestätigt, dass Ag0 erfolgreich in Cs-g-PAAm eingebaut wurde. Der Peak bei 38,2° und 44,8° in Cs-g-PAAm/AuNPs weitete sich zunehmend aus und verschob sich zu höheren 2-Theta-Werten von 39,4° und 46,5°, wobei weitere neue Peaks in Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs eingeführt wurden (rote Linie) bei 2 Theta-Werten 20°, 28,4°, 33,4°, 34,8°, 49,6°, 53,1° und 61,6°, zugeordnet zu (200), (220), (311), (222), (422). ), (511) und (531) Merkmale von Silber mit ebenfalls flächenzentrierter kubischer Kristallstruktur, was bestätigt, dass Ag0 erfolgreich hergestellt wurde. Diese Ergebnisse stimmen gut mit dem Eintrag Nr. 7440-57-5 der Inorganic Crystal Structure Database (ICSD) für Gold und dem Eintrag Nr. 01-1167 für Silber überein. Der Prozentsatz der Kristallinität wurde aus der Fläche unter dem Peak im XRD-Muster unter Verwendung von Gleichung berechnet. (3) und die Daten wurden in Tabelle 3 zusammengefasst. Es ist offensichtlich, dass der Kristallinitätsprozentsatz durch die Einführung von Metallnanopartikeln zunahm, die die Bindung zwischen Metallionen und funktionellen Gruppen im Polymer anpassten, was zu einer Erhöhung der Kristallisationsintensität führte4,42. Darüber hinaus wurden die durchschnittlichen Größen von Gold- und Silbernanopartikeln aus der Verbreiterung des XRD-Musters unter Verwendung von Gleichung (1) geschätzt. (4) bei drei verschiedenen 2-Theta-Werten, die den höchsten drei I/I1-Werten entsprechen, und die Daten wurden in Tabelle 4 zusammengefasst. Es ist klar, dass die durchschnittliche Partikelgröße von Au0- und Ag0-Nanopartikeln 41,7 nm und 66,7 nm betrug nm bzw.

Abbildung 5A–C bestätigt den Einbau von Au- und Ag-Nanopartikeln in das Cs-g-PAAm-Hydrogel. Dies geht aus der Spot-EDX zum Vorhandensein von Ag- und Au-Nanopartikeln in den Hydrogelproben hervor. Die Gewichtsanteile der Au0- und Ag0-Nanopartikel in allen Nanokompositen betrugen 0,86 bzw. 0,52 Gew.-%.

EDX-Diagramme von (A) Cs-g-PAAm/AuNPs, (B) Cs-g-PAAm/AgNPs und (C) Cs-g-PAAm/Au–Ag-NPs.

Die Oberflächenmorphologien der untersuchten Cs-g-PAAm/AuNPs-, Cs-g-PAAm/AgNPs- und Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs-Proben wurden mittels REM untersucht, wie in Abb. 6 dargestellt. Das REM-Bild von Das Cs-g-PAAm/AuNPs-Nanokomposit (Abb. 6A) erschien aufgrund der Hydrophilie von AAm als netzartige Struktur mit Poren, die eine große Affinität zum Quellen in Wasser aufweist. Auf der Porenoberfläche waren weiße Flecken verstreut, was die Existenz von Au0-Nanopartikeln in den Nanokomposit-Hydrogelen bewies. Nach dem Eintauchen von Cs-g-PAAm- und Cs-g-PAAm/AuNPs-Nanokompositen in Silbernitrat- und Natriumborhydridlösungen zur Reduktion von Ag zu Ag0 wurden viele kugelförmige Ag0-Nanopartikel auf den Poren und der Oberfläche abgeschieden, wie in Abb. 6B, C gezeigt .

SEM-Bilder von (A) Cs-g-PAAm/AuNPs, (B) Cs-g-PAAm/AgNPs und (C) Cs-g-PAAm/Au–Ag-NPs.

Nanometergroße Partikel kommen üblicherweise in vielen verschiedenen Arten von Materialien vor und DLS wird verwendet, um den hydrodynamischen Durchmesser der Partikel zu messen, also den Abstand vom Zentrum des Partikels zur Scherebene an der Oberfläche. Abbildung 7 zeigt die Größenverteilung (zahlenbasiert) der vorbereiteten AuNPs und AgNPs in den Cs-g-PAAm/AuNPs- und Cs-g-PAAm/AgNPs-Nanokomposit-Hydrogelen mit mittleren Durchmessern von 40 bzw. 69 nm. Diese Partikelgrößen stimmen mit den aus XRD-Daten berechneten überein. Der Polydispersitätsindex ist ein Maß für die Breite der Größenverteilung43. Ein Polydispersitätsindex von weniger als 0,08 weist auf eine nahezu monodisperse Probe hin, und der Mittelwert liegt zwischen 0,08 und 0,70, wobei die Verteilungsalgorithmen in diesem Bereich die beste Leistung erbringen. Wenn der Polydispersitätsindex außerdem mehr als 0,7 beträgt und nahe bei 1,0 liegt, deutet dies auf eine sehr breite Verteilung der Tröpfchengrößen hin44. In der vorliegenden Arbeit und anhand der in Abb. 7 dargestellten DLS-Daten betragen die Polydispersitätsindizes 0,250 für Cs-g-PAAm/AuNPs und 0,343 für Cs-g-PAAm/AgNPs-Nanokomposit-Hydrogele, was im mittleren Bereich liegt und auf Verteilungssysteme hinweist funktionieren am besten.

Die Größenverteilung nach der Anzahl der (A) Cs-g-PAAm/AuNPs bzw. (B) Cs-g-PAAm/AgNPs-Nanokomposit-Hydrogele.

Je kleiner die Partikel sind, desto höher ist ihre Effizienz45. Metallische Nanopartikel Au/Ag-NPs können die Oberfläche von Mikrobenzellen durchdringen und sich an Proteine ​​und Enzyme in Mikrobenzellen binden, was zu einer Funktionsunterbrechung und zum Absterben von Mikroben führt. Darüber hinaus können Metallnanopartikel stark Sauerstoff auf der Zelloberfläche absorbieren, was zu Hypoxie in mikrobiellen Zellen und infolgedessen zum Absterben von Mikroben führt46. Daher haben Au-Ag-NPs gute antimikrobielle Eigenschaften. In dieser Arbeit wurden Gold- und Silberpartikel kombiniert, um die Eigenschaft zur Hemmung des mikrobiellen Wachstums zu erhöhen und die Wirksamkeit zu erhöhen. Die antimikrobielle Aktivität des hergestellten Hydrogels auf Basis bimetallischer Gold- und Silbernanopartikel wurde untersucht. Cs-g-PAAm/AuNPs, Cs-g-PAAm/AgNPs und bimetallische Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs Nanokomposite gegen verschiedene Bakterien (zwei Stämme grampositiver Bakterien und zwei Stämme gramnegativer Bakterien), sowie Pilzzellen (zwei Stämme) wurden wie in Abb. 8 gezeigt untersucht. Aus den in Tabelle 5 dargestellten Ergebnissen geht hervor, dass Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs eine stärker hemmende Zone des Wachstums aufweisen die grampositiven Bakterien wie Bacillus Subtilis und Staphylococcus aureus (40 ± 9,8 mm) bzw. (28 ± 2,7 mm) und für gramnegative Bakterien wie Escherichia coli und Klebsiella pneumonia (26 ± 1,8 mm) bzw. (20 ±). 1,2 mm) sowie die höchste Hemmung des Wachstums von Pilzen wie Candida albicans (36 ± 2,99 mm). Es fällt auf, dass die Au-Ag-NPs gegen grampositive Bakterien aktiver waren als die gramnegativen Isolate. Dieses Ergebnis lässt sich auf die Tatsache zurückführen, dass die Zellwand gramnegativer Krankheitserreger Doppelschichten aus Peptidoglycan und Lipopolysaccharid enthält, die die Wirkung von Silber- und Gold-Nanopartikeln aufgrund der positiven Ladungen von Au-Ag-NPs, die mit ihnen vernetzen, behindern Polysaccharidschicht, während grampositive Isolate eine einzelne Strukturschicht aus Peptidoglycan enthalten12. Durch die Kombination von Antikrebs- und antimikrobiellen Plattformen in Krebsmedikamententrägern sollen therapeutische Wirkstoffe entwickelt werden, die sowohl Krebszellen als auch mikrobielle Infektionen gleichzeitig bekämpfen können. Dieser Ansatz hat das Potenzial, die Wirksamkeit und Sicherheit von Krebsbehandlungen zu verbessern, insbesondere bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem, die anfälliger für Infektionen sind.

Antimikrobielle Bilder von (I) Cs-g-PAAm/AgNPs-Hydrogel, (II) Cs-g-PAAm/AuNPs und (III) Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs-Nanokompositen gegen verschiedene Bakterien und Pilze.

Die halbmaximale Hemmkonzentration (IC50) quantifiziert die Fähigkeit einer Substanz, eine bestimmte biologische oder metabolische Funktion zu hemmen. Der IC50 wurde verwendet, um die Toxizität von hergestellten Cs-g-PAAm/AgNPs-, Cs-g-PAAm/AuNPs- und Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs-Nanokompositen zu beschreiben. Die Zytotoxizität verschiedener Konzentrationen (31,25, 62,5, 125, 250, 500 und 1000 µg/ml) von Cs-g-PAAm/AgNPs, Cs-g-PAAm/AuNPs und Cs-g-PAAm/Au–Ag- NPs-Nanokomposite in HepG2-Krebszellen wurden mithilfe des MTT-Protokolls bewertet, wie in Abb. 9 gezeigt. Tabelle 6 zeigt die überlebenden, hemmenden Fraktionsprozentsätze bei 1000 µg/ml und die IC50-Werte der vorbereiteten Nanokomposite. Es ist klar, dass bei vorbereiteten Cs-g-PAAm/AgNPs-, Cs-g-PAAm/AuNPs- und Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs-Nanokompositen 95,8, 78,6 bzw. 91,7 % der Zellen abgetötet wurden. Dies bedeutet, dass das Cg-PAAm/AgNPs-Nanokomposit-Hydrogel die Zellproliferation mit einem IC50-Wert von 8,6 ± 1,34 am effektivsten hemmt, was als sehr starkes zytotoxisches Biomaterial gilt47. Darüber hinaus wurden die höchsten IC50-Werte mit Cs-g-PAAm/AuNPs-Nanokomposit-Hydrogel beobachtet, die 39,6 µg/ml erreichten. Die Kombination von bimetallischen Gold- und Silbernanopartikeln reduziert die zytotoxische Wirkung des hergestellten Nanokomposits mit einem IC50-Wert von 24,3 ± 1,39 µg/ml, das als mäßig zytotoxisches Nanokomposit gilt, und tötete gleichzeitig eine große Anzahl von Krebszellen (91,7 %) ab (Abb . 7). Diese Ergebnisse bewiesen, dass das pH-responsive Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs-Nanokomposit eine geringere Zytotoxizität aufweist und die Zellproliferation hemmen kann, was es zu einem guten Träger für Krebsmedikamente macht.

Wirkung vorbereiteter Nanokomposite auf HepG2-Zellen in verschiedenen Konzentrationen.

Das Fluorouracil-Arzneimittel wurde über Wasserstoffbrückenbindungen und Van-der-Waals-Wechselwirkungen48 auf das vorbereitete Hydrogel und die Nanokomposite geladen, wie in Abb. 10 dargestellt. Die Menge des bei verschiedenen Fluorouracil-Konzentrationen und einem pH-Wert von 7,4 geladenen Arzneimittels ist in Abb. 11A dargestellt. Es ist offensichtlich, dass die geladene Menge des Fluorouracil-Arzneimittels mit steigender Arzneimittelkonzentration für alle Cs-g-PAAm-Hydrogele, Cs-g-PAAm/AuNPs, Cs-g-PAAm/AgNPs und Cs-g-PAAm/Au– zunahm. Ag-NPs-Nanokomposite. Dieser Anstieg wurde dem Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs-Nanokomposit zugeschrieben, das höhere Quellungswerte aufgrund frei zugänglicher Volumenstellen auf der Polymermatrix aufweist, was die Ketten flexibler macht und die Diffusion von mehr Arzneimittelmolekülen in die Polymermatrix ermöglicht . Es wurde festgestellt, dass die beste Konzentration 1,0 mg/ml betrug, was ungefähr eine mit Fluorouracil beladene Menge von 44,3, 95, 20 und 89 mg/g für Cs-g-PAAm-Hydrogel, Cs-g-PAAm/AuNPs ergab , Cs-g-PAAm/AgNPs- bzw. Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs-Nanokomposite und wurde in der In-vitro-Untersuchung der Arzneimittelfreisetzung eingesetzt.

Wirkstoffbeladener Mechanismus mit Fluorouracil des hergestellten Hydrogels und der Nanokomposite.

(A) Fluorouracil-Wirkstoff beladen, (B) als Funktion der Zeit in SIF bei pH 7,4 von (I) Cs-g-PAAm, (II) Cs-g-PAAm/AuNPs, (III) Cs-g-PAAm freigesetzt /AgNPs, (V) Cs-g-PAAm/Au–AgNPs.

Abbildung 11B zeigt die Auswirkung der Zeit auf den Prozentsatz der Fluorouracil-Arzneimittelfreisetzung (in vitro), der in alle Cs-g-PAAm-Hydrogele, Cs-g-PAAm/AuNPs, Cs-g-PAAm/AgNPs und Cs-g-PAAm/ eingebaut ist. Au-Ag-NPs-Nanokomposite bei pH 7,4. Es wurde festgestellt, dass die Freisetzung des Fluorouracil-Arzneimittels in SIF vom pH-Wert abhängt und die Freisetzung des Fluorouracil-Arzneimittels durch Erhöhen der Zeit bis zum Erreichen des optimalen Freisetzungsprozentsatzes um 315, 450, 375 und 300 Minuten mit einer maximalen Arzneimittelfreisetzung von 33, 87, erhöht wird. 22 und 97 % für Cs-g-PAAm-Hydrogel, Cs-g-PAAm/AuNPs, Cs-g-PAAm/AgNPs bzw. Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs-Nanokomposite. Das Vorhandensein von AuNPs in Nanokompositen erhöhte nicht nur den Freisetzungsprozentsatz in Cs-g-PAAm-Hydrogelen und Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs-Nanokompositen, sondern beschleunigte auch die Freisetzungszeit von 450 Minuten in Cs-g-PAAm/AuNPs auf 300 Minuten in Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs. Den aus der In-vitro-Freisetzung gewonnenen Daten zufolge ist das pH-empfindliche Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs-Nanokomposit ein ideales lokalisiertes Arzneimittelabgabesystem für Fluorouracil in der neutralen Umgebung des Darms.

Der Mechanismus und die Freisetzungskinetikparameter von Cs-g-PAAm-Hydrogelen, Cs-g-PAAm/AuNPs, Cs-g-PAAm/AgNPs und Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs-Nanokomposit-Hydrogelen wurden unter Verwendung der Gleichungen untersucht. (6–9). Abbildung 12A–D zeigt die Freisetzungskinetikkurven verschiedener angewendeter Ausdrücke und Tabelle 7 zeigt die analysierten Daten. Es wurde festgestellt, dass die Freisetzung in dieser Arbeit dem Super-Case-II-Diffusionsmechanismus für alle Cs-g-PAAm-Hydrogele, Cs-g-PAAm/AuNPs, Cs-g-PAAm/AgNPs und Cs-g-PAAm folgt /Au-Ag-NPs-Nanokomposit-Hydrogele mit n-Werten von 1,39, 1,27, 1,11 bzw. 1,31. Diese Ergebnisse bewiesen, dass das pH-responsive Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs-Nanokomposit eine höhere Freisetzung von Fluorouracil-Arzneimitteln aufweist und als Arzneimittelabgabesystem in der neutralen Umgebung des Darms verwendet werden kann.

Freisetzungskinetische Kurven für (I) Cs-g-PAAm, (II) Cs-g-PAAm/AuNPs, (III) Cs-g-PAAm/AgNPs, (V) Cs-g-PAAm/Au–AgNPs.

In dieser Studie wurden pH-responsive Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs mittels Gammabestrahlungstechnik als saubere und genaue Methode hergestellt. Das hergestellte Nanokomposit wurde als gezielter Wirkstoffträger für Krebszellen mit der Fähigkeit hergestellt, sich durch eine Änderung des pH-Werts zu bewegen. AuNPs wurden während des Polymerisationsprozesses in situ hergestellt. Silbernanopartikel wurden durch chemische Reduktion als Träger für Goldnanopartikel geladen. Gemäß der Haupthypothese unserer Arbeit verbesserten bimetallische Au-Ag-NPs die kohärente Struktur des hergestellten Hydrogels, indem sie die Quell- und Umwandlungsausbeuteeigenschaften der hergestellten Nanokomposite erhöhten. Außerdem erhöhten Au-Ag-NPs die Freisetzungseffizienz, wenn Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs mit dem Krebsmedikament Fluorouracil beladen waren. Darüber hinaus weisen bimetallische Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs-Nanokomposite eine hohe antimikrobielle Aktivität gegen einige Arten pathogener Bakterien und Pilze auf, und die höhere Zytotoxizität von AgNPs wurde durch das Vorhandensein von AuNPs verringert, wodurch die Fähigkeit zur Abtötung erhöht wurde Anzahl der Leberkrebszellen. Neben der Verbesserung der Behandlungsergebnisse kann die Kombination von Antikrebs- und antimikrobiellen Plattformen in Arzneimittelverabreichungssystemen auch dazu beitragen, das Problem der Arzneimittelresistenz anzugehen, da einige mikrobielle Infektionen zunehmend resistent gegen vorhandene Antibiotika werden. Da dieser Ansatz sowohl auf Krebszellen als auch auf mikrobielle Infektionen abzielt, könnte er eine wirksamere und nachhaltigere Behandlungsoption für Patienten darstellen. Als Ergebnis wurde unsere Haupthypothese erfolgreich getestet und der pH-responsive Cs-g-PAAm/Au-Ag-NPs-Nanokomposit-Hydrogelkandidat für die zukünftige Verwendung als Träger für die Verabreichung von Krebsmedikamenten vorbereitet.

Alle während dieser Studie generierten oder analysierten Daten sind auf Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

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Bei den Arbeitsautoren handelt es sich ausschließlich um Personen, die wesentliche Beiträge zu der in der Arbeit genannten Arbeit geleistet haben (z. B. technische Hilfe, Hilfe beim Schreiben und Bearbeiten, allgemeine Unterstützung), und wir danken der ägyptischen Atomenergiebehörde für die Unterstützung, die zur Durchführung dieser Arbeit erforderlich ist.

Open-Access-Finanzierung durch die Science, Technology & Innovation Funding Authority (STDF) in Zusammenarbeit mit der Egyptian Knowledge Bank (EKB).

Strahlungsforschung der Abteilung Polymerchemie, Nationales Zentrum für Strahlungsforschung und -technologie, Ägyptische Atomenergiebehörde, Kairo, Ägypten

Shaimaa M. Nasef, Ehab E. Khozemy und Ghada A. Mahmoud

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Korrespondenz mit Shaimaa M. Nasef.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Nasef, SM, Khozemy, EE & Mahmoud, GA pH-responsives Chitosan/Acrylamid/Gold/Nanokomposit mit Silbernanopartikeln zur kontrollierten Freisetzung von Krebsmedikamenten. Sci Rep 13, 7818 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-34870-w

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Eingegangen: 02. Februar 2023

Angenommen: 09. Mai 2023

Veröffentlicht: 15. Mai 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-34870-w

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